這場瘟疫持續時間之長、影響之大，前所未有。現代傳染病學，會不斷尋求疫情的源頭。對於東漢末年大瘟疫的源頭，學者說法不一。據英國著名的醫學家Frederick, F. Cartwright認為，當時瘟疫的源頭是漢朝對外戰爭時期的匈奴，他在《疾病改變歷史》（Disease and History）中稱：「公元一世紀末時，一個殘忍好戰的民族出現。他們來自蒙古地區，橫掃大草原直至歐洲東南。他們從中國以北地區出發，可能是被疾病或饑荒驅使，或兩者兼有，匈奴人騎馬入侵......帶來了新的傳染病，造成了被歷史學家稱為『瘟疫』一系列疫症的流行。」除了說明瘟疫的事實，也猜測瘟疫來源。
至於另一英國學者韋爾斯 (H. G. Wells) 則持相反意見，認為這場瘟疫最有可能源自大漢內部，據他的著作《世界史綱》 (The Outline of History) 中說：「也許因為窮奢極欲損傷了元氣，漢朝衰落了，在公元2世紀末，一場波及全世界的大瘟疫使中國的製度崩潰了⋯⋯」當時局勢混亂不堪，自l 84年爆發黃巾之亂後．朝廷令各州郡自行募兵，地方軍閥割據，招兵買馬打打殺殺。中央王朝尚未徹底崩潰，被官僚體控制下運作，只是吏治更腐敗，官府橫徵暴斂，又遇嚴重自然災害，出現《後漢書·陳蕃傳》所載「田野空，朝廷空，倉庫空」「三空」。餓殍遍野，連京師洛陽也死者相枕。當時戰死、餓死的人太多來不及掩埋，就有滋生瘟疫的可能。
