退出共產黨李登輝在1947年9月退出了中國共產黨。退黨時,李登輝表示會保守地下共產黨的秘密,地下共產黨組織也承諾為他的這段歷史保密。雖然退出了共產黨,在思想上深受馬克思主義影響的李登輝,隨即又參加了一個叫做「新民主同志會」的地下黨外圍團體,彼此一起研讀《新民主主義論》和《論人民民主專政》等左派書籍。在此期間李登輝第二次入共產黨,並於1948年夏再度退黨,並又一次作出保守秘密的承諾。因為這段曾為共產黨員的經歷,李登輝加入中國國民黨後仍被懷疑與共產黨有牽連,曾被連續審查,獲釋以後很長一段時間還要定期彙報並且被監視。另外,因為由李登輝介紹加入共產黨葉城松及所有與李交好的共產黨人在李退黨後都被捕並判死刑(「匪臺灣省工委會臺大法學院葉城松等叛亂案」,《歷年辦理匪案彙編》上冊168頁), 有人懷疑李登輝背叛了當初保密的諾言,背叛了曾經的同志。
許多年後,李登輝對他自己當年參加共產黨的歷史做出這樣的總結:「三十歲前不相信共產主義是沒夢想;三十歲後還相信共產主義叫不實際。」
中華人民共和國前政協常委吳克泰曾在訪談中公開表示,李登輝加入共產黨的時間是1946年9月份,當時他在曾文惠家中教北京話,因此認識李登輝。吳克泰向當時的共黨在台組織部長張志忠舉薦,李登輝通過簡單的審查程序,加入共產黨。吳克泰回憶說,李登輝加入共黨後,對於組織活動參與,相當積極,1947年1月9日反對政府遊行,李登輝一米八,領軍相當顯目。隨後剿匪清共,國民黨發出通緝令,吳克泰逃往上海,李登輝則以黨內有野心家為由,提出退出共產黨的要求。
吳克泰表示,李登輝雖然退出共產黨,但不會做危害共黨的事,希望相互保守秘密,彼此不陷害,有這個約定,可以說是「君子協定」。退黨後,李登輝曾經再度加入共產黨,不到半年又退黨,總共二進二出共產黨。1950年李登輝主動辦理自新手續,並且一度受到政治監控,隨後受到有力人士的保薦,加入國民黨,受到蔣經國的提拔,走上大家所熟悉的官宦生涯。
有學者認為李登輝在當時出賣同志
另外此時,李登輝亦自稱曾加入謝雪紅之臺灣民主自治同盟,唯目前尚無歷史文件證實。
留學美國李登輝在基礎教養階段深受日本教育的影響,學術上則以在美國所受的高等教育為最高成就。美國文化及基督教信仰,對於其思想亦有相當程度之影響。1950年,長子李憲文出生。兩年後,李登輝獲得中美基金獎學金,首次赴美,到艾奧瓦州立大學(Iowa State University)研究農業經濟。1953拿到碩士學位,同年自美返回台灣,擔任台灣省農林廳技士及經濟分析股股長,同時也在台灣大學擔任兼任講師的工作。
之後,他又陸續轉到「合作金庫」以及「中國農業復興聯合委員會」(簡稱「農復會」)就職,擔任研究性質的工作。由於農復會有美國財政支援,待遇相對優渥,李登輝因此在那裡一待就是12年。在這期間,他曾經於1960年被調查局逮捕,未經判決就被拘留四個半月。當時農復會的負責人沈宗瀚委託蔣彥士向治安當局交涉,後來調查局以無罪釋放李登輝。
1965年,李登輝獲得美國洛克菲勒農業經濟協會以及康乃爾大學聯合獎學金,前往康乃爾大學(Cornell University)攻讀農業經濟博士。在美國期間,1970年四二四刺蔣案的主角黃文雄,和李登輝交往甚密。1968年,李登輝取得農業經濟學的博士學位。他的論文「Intersectional Capital Flows in the Economic Development of Taiwan, 1895-1960」,獲美國農學會全美傑出論文獎,同時也在1971年由康大出版社(Cornell University Press)出版。
李登輝在1968年一提出論文以後,立刻返國,回國後被聘為台灣大學教授兼農復會技正。
進入政壇1969年6月,可能是由於在海外與台獨運動參與者有過接觸經驗,李登輝再一次被警備總部約談,第一次約談的時間長達17個小時,之後又持續了一個禮拜才結束。李登輝在晚年回憶往事時稱,這件事使他「下定決心,如果有機會執政的話,絕不願意同胞再忍受這種白色恐怖之苦」。1970年,聯合國開發總署東亞支部邀請他到曼谷主講農業經濟問題時,即使他已經是聞名國際的農業專家,政府仍以在「觀察中」的理由,不讓他出境。
不過,卻也因為這次事件的發生,當時農復會的上司沈宗瀚將李登輝以農業問題專家的身分,在1971年8月介紹給蔣經國。當時經國先生正準備組閣,接掌最高權力,十分賞識他,勸李登輝加入國民黨。同年10月,在經濟學者王作榮的介紹下,李登輝加入了國民黨。翌年,蔣經國擔任行政院院長的職務,李登輝以政務委員入閣,成為最年輕的閣員,時年49歲。自此之後的六年之間,他擔任農業專長的行政院政務委員。這時他把運作25年、對農村影響甚大的「肥料換榖」制度廢除掉。
1978年,蔣經國任命李登輝為台北市市長。在擔任台北市長的這三年期間,李登輝推動台北藝術季,興建翡翠水庫。
1981年,李登輝被任命為台灣省主席。在省主席任內,他提倡「八萬農業大軍」,並培養「核心農家」,同時處理二重疏洪道的糾紛。他在省主席期間「引進區域發展觀念,促進農業改革及城鄉的平衡發展,同時運用他的農業專業知識,推進稻田轉作,改進農產品運銷」。
1984年,蔣經國提名李登輝為副總統候選人,並經第一屆國民大會第七次會議選舉,當選第七任副總統。